Em um misto de documentário e ficção, O Homem que Matou John Wayne acompanha a obra do cineasta Ruy Guerra. Nascido em Moçambique e radicado no Brasil, Guerra dirigiu icônicos filmes como Os Cafajestes (1962), Os Fuzis (1964), A Queda (1978), Ópera do Malandro (1986) e Kuarup (1989), sendo que esses dois primeiros são considerados pela Associação Brasileira de Críticos de Cinema respectivamente nas posições número 40 e número 23 em sua lista dos 100 melhores filmes brasileiros.
Com um título e conceito tirado do poema Cuba, cemitério de cow-boy: Carta aberta a John “Alamo” Wayne escrito por Guerra, o documentário brinca com esse suposto embate entre John Wayne, famoso ator de filmes de faroeste, e o diretor. O filme une depoimentos de artistas como o escritor Gabriel García Márquez, o diretor Werner Herzog e o compositor Chico Buarque com falas do próprio Ruy Guerra sobre cinema, arte e política, além de apresentar algumas cenas de seus filmes.
O Homem que Matou John Wayne às vezes se arrasta. Podendo parecer perdido em algumas intervenções imagéticas que muitas vezes surgem confusas, ele encontra um norte nas declarações de Ruy Guerra e apresenta valorosos conselhos de um dos maiores realizadores da história do cinema brasileiro.
Sua obra como compositor, poeta e cineasta é abordada nesse filme dirigido pelos seus alunos Bruno Laet e Diogo Oliveira, e os depoimentos dos três artistas supracitados não vêm em vão: Guerra adaptou para o cinema A Bela Palomera (1988) e O Veneno da Madrugada (2005) de García Márquez, foi ator no clássico filme Aguirre, a Cólera dos Deuses (1972) de Werner Herzog e compôs canções em parceria com Chico Buarque, além de ter filmado Estorvo (2000), baseado no livro homônimo do compositor.
Apesar de alguns deslizes em seu ritmo, O Homem que Matou John Wayne se faz valer pelas falas e versos ponderosos de Ruy Guerra, um artista com claros posicionamentos e conceitos sobre sua arte que, além de um grande cineasta, se mostra um grande professor.