O musical acompanha Cady Heron (Angourie Rice), uma jovem que se muda da África para os Estados Unidos e precisa começar uma nova vida, enfrentando dificuldades para se adaptar à mudança de rotina - principalmente no novo colégio. Entre os vários estudantes do North Shore, Cady conhece o grupo das garotas mais populares do local, comandado por Regina George (Renée Rapp), a abelha-rainha da escola. Inicialmente, Cady sente que as coisas podem funcionar e que ela consegue se encaixar entre as novas amigas, mas a situação começa a fugir do controle - principalmente depois que ela se apaixona pelo menino errado.