Ambientada no início dos anos 1980, a série acontece na cidade rural fictícia de Hawkins, Indiana. Como fachada, o laboratório da região realizava experimentos científicos para o Departamento de Energia Americano, quando na realidade, os pesquisadores ali investiram em experimentos com o paranormal e o sobrenatural, incluindo o uso de cobaias humanas. Sem intenção, eles criaram um portal para uma dimensão alternativa conhecida como Mundo Invertido, o que iria impactar a vida dos residentes da pequena cidade. Will Byers (Noah Schnapp), um menino de 12 anos, desaparece misteriosamente e o xerife Jim Hopper (David Harbour) inicia uma operação para encontrá-lo. Enquanto isso, Mike (Finn Wolfhard), Dustin (Gaten Matarazzo) e Lucas (Caleb McLaughlin), melhores amigos de Will, decidem procurá-lo por conta própria. Mas as investigações acabam levando o grupo em direção aos experimentos secretos do governo e a Eleven (Millie Bobby Brown), uma peculiar menina perdida na floresta.